Esta entrada contiene información bastante detallada y algunas partes son traducciones directas de estudios publicados. En resumen, la conclusión es que la testosterona produce atrofia del epitelio vaginal, disminuyendo su espesor y su contenido en glucógeno.
ESTRUCTURA NORMAL DE LA VAGINA.
La luz del canal vaginal está revestida por un epitelio escamoso estratificado no queratinizado, con las células superficiales más maduras que las más profundas. Las células de las capas más profundas tienen una forma más columnar o cuboidal mientras que las superficiales son planas y delgadas. Este epitelio proporciona protección y está lubricado por el moco cervical, por el trasudado de plasma de las paredes vaginales, y por las glándulas de Bartolini cercanas al introito.Bajo el epitelio se encuentra una lámina propia de tejido conjuntivo denso que proyecta papilas hacia el epitelio. Aquí es donde están los vasos sanguíneos más grandes. El conjunto de epitelio y lámina propia se denomina mucosa.
Debajo de la lámina propia hay una capa fibromuscular formada a su vez por dos capas de músculo liso (de contracción involuntaria), una circular interior y una longitudinal exterior.
Por último, debajo de la capa muscular se encuentra la adventicia, una capa fibrosa que proporciona soporte adicional a la vagina y que la une a las estructuras que la rodean.
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| Capas del tejido vaginal: epitelio, lámina propia, fibromuscular, y adventicia. (http://teachmeanatomy.info/pelvis/female-reproductive-tract/vagina/) |
La capa más relevante en relación al tratamiento hormonal es la del epitelio, que sufre cambios según los niveles hormonales.
El epitelio tiene varias capas:
- Estrato germinal formado por células que se reproducen continuamente para sustituir las que se van descamando de la superficie, formado por una sola hilera de células basales en empalizada.
- Estrato espinoso profundo con varias hileras de células parabasales unidas por puentes intercelulares.
- Estrato espinoso superficial con células intermedias, también unidas por puentes intercelulares, con un gran contenido en glucógeno.
- Estrato superficial con múltiples capas de células escamosas (planas).
El contenido en glucógeno de las células intermedias, estimulado por los estrógenos, es importante porque sirve de alimento a los bacilos de Döderlein, bacterias que forman parte de la flora natural de la vagina. Estos bacilos convierten el glucógeno en ácido láctico y peróxido de hidrógeno (agua oxigenada), lo cual impide el crecimiento de otras bacterias patógenas que requieren un medio menos ácido o menos oxigenado para proliferar. Por tanto, los bacilos de Döderlein tienen una función protectora y una disminución de los mismos conlleva un mayor riesgo de infecciones por microorganismos patógenos como bacterias o levaduras.
Durante la edad fértil, el epitelio tiene un gran contenido en glucógeno debido al efecto de los estrógenos. Durante el ciclo menstrual sufre modificaciones, pero todas sus capas permanecen bien definidas a lo largo del mismo.
Antes de la pubertad, tras la menopausia, y en cualquier estado en el que haya una carencia de estrógeno, el epitelio se atrofia. Con la atrofia disminuye el contenido en glucógeno de las células y el epitelio se hace más delgado. Este adelgazamiento en la menopausia puede ir asociado a sequedad vaginal, irritación, picor, y dolor durante el coito.
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El tratamiento con testosterona produce una disminución de los niveles de estrógenos, quedando dentro del rango típico del varón y por debajo de los niveles que tendría una mujer sana en edad fértil. Este cambio hormonal tiene efectos sobre el epitelio vaginal.
ESTUDIOS SOBRE LOS EFECTOS DE LA TESTOSTERONA EN LA VAGINA.
A continuación se exponen los resultados de algunos estudios que se han realizado para determinar los efectos del tratamiento hormonal con testosterona en el tejido vaginal humano.CITOLOGÍA VAGINAL: UN MARCADOR DE LA TERAPIA HORMONAL EN TRANSEXUALES.
Vaginal cytology: a marker of hormone therapy in transsexuals (A. M. Caringella et al., 2013)En el estudio participan 14 hombres transexuales, en tratamiento hormonal durante una media de 10,5 meses (media ± DE: 10,5±5,7). Se realizan citologías a nivel de vulva, vagina, y cérvix. Se utiliza un espéculo Collins para facilitar la obtención de la muestra, de 10 x 2,5 cm y, si no es posible, de 10 x 2,0 cm, pudiendo ser lubricado con agua estéril para no interferir con la citología. Las muestras se obtienen con espátula de Ayre y con Cytobrush.
Resultados:
- Disminución gradual en la celularidad en 9/14 sujetos (64,3%).
- Aumento de células inflamatorias en 9/14 sujetos (64,3%).
- Atrofia lenta del epitelio con prevalencia de células basales, parabasales, e intermedias. Las células más grandes pertenecen a las capas más inferiores, en general con reducción en la eosinofilia, y comparable a la citología de mujeres menopáusicas.
- Reducción de bacilos de Döderlein en 2/14 sujetos (14,28%).
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| Citología vaginal en transexual FtM. Células basales y parabasales con núcleos hipertrofiados, desaparición de bacilos de Döderlein, e infiltración moderada de células inflamatorias. |
EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN A LARGO PLAZO DE TESTOSTERONA SOBRE LA ESTRUCTURA DEL EPITELIO VAGINAL Y SOBRE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO ALFA Y BETA.
Effects of long-term high dose testosterone administration on vaginal epithelium structure and estrogen receptor-α and -β expression of young women. (M. Baldassarre et al., 2013)En este estudio participan 16 mujeres pre-menopáusicas, 16 mujeres post-menopáusicas, y 16 hombres transexuales (FtM). Las mujeres pre-menopáusicas tienen ciclos regulares (28-36 días), las mujeres post-menopáusicas no han tenido menstruación en los últimos dos años, y los hombres transexuales han estado en tratamiento con testosterona durante al menos un año (100 mg de Testoviron depot cada 7-10 días).
Se realizan biopsias de las paredes proximal-anterior, proximal-posterior, distal-anterior, y distal-posterior de la vagina, obteniendo muestras representativas de dos porciones diferentes de la vagina. Dichas muestras se conservan en formalina tamponada al 10%. Se realiza análisis histológico estándar con tinción de hematoxilina-eosina, tinción de ácido peryódico-Schiff (PAS) para evaluar el contenido en glucógeno, y estudio inmunohistoquímico con anticuerpos monoclonales para estudiar la expresión del marcador Ki-67 y de los receptores de estrógeno alfa y beta.
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| Características antropológicas, hormonales, y clínicas, de la población de estudio (media ± DE). |
En las mujeres pre-menopáusicas (con niveles de estradiol de 125,4±35,2 pg/ml) se observan las características histológicas típicas del epitelio vaginal: una hilera de células basales columnares, 2-4 hileras de células parabasales, capa superficial con queratinocitos con maduración normal y glucógeno intracitoplasmático presente.
En las mujeres post-menopáusicas (con niveles de estradiol de 26,7±15,1 pg/ml) se observan características de atrofia en todas las muestras. Capa basal cubierta por 6-8 hileras de células parabasales, y sólo en tres casos con glucógeno intracitoplasmático. En tres casos se observa una marcada hiperqueratosis con hipergranulosis, principalmente en la pared posterior de la vagina.
En los hombres transexuales pre-menopáusicos en tratamiento con testosterona (con niveles de testosterona de 5,3±3,0 nmol/L y de estradiol de 71±10 pg/ml) se observa un epitelio considerablemente más delgado que en los otros dos grupos. Capa basal con una hilera de células columnares, hasta 10 capas de células parabasales todas compuestas de células poligonales con citoplasma eosinófilo escaso, sin capas intermedias o superficiales, y sin glucógeno intracitoplasmático. Los vasos submucosos están marcadamente dilatados y llenos de eritrocitos.
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| Espesor en micrómetros del epitelio vaginal en mujeres pre-menopáusicas (PrM), hombres transexuales (FtM), y mujeres post-menopáusicas (M). |
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| Contenido de glucógeno. Tinción PAS en biopsias vaginales de mujeres pre-menopáusicas (a), hombres transexuales (b), y mujeres post-menopáusicas (c). |
En la tinción inmunohistoquímica para Ki-67 se observa tinción positiva en los núcleos de células epiteliales de las células de la mucosa vaginal de los tres grupos.
Ki-67 es una proteína que sirve de marcador de proliferación celular. El nivel de Ki-67 aumenta a medida que las células se preparan para dividirse. A más células con núcleos positivos para Ki-67, mayor es la velocidad con la que se dividen.
Como es de esperar, el número de núcleos positivos por milímetro es mayor en mujeres pre-menopaúsicas. Los hombres transexuales sólo muestran unos pocos núcleos positivos en la mucosa vaginal.
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| Cuantificación de la tinción inmunohistoquímica para Ki-67 en biopsias vaginales de mujeres pre-menopáusicas (PrM), hombres transexuales (FtM), y mujeres post-menopáusicas (M). |
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| Imágenes representativas (x20) de la tinción inmunohistoquímica para Ki-67 de biopsias vaginales de mujeres pre-menopáusicas (c), hombres transexuales (d), y mujeres post-menopáusicas (e). |
Esta falta de proliferación celular no había sido reportada antes, e indica que la administración de testosterona puede inducir una atrofia epitelial a pesar de existir estradiol circulante.
Los receptores celulares son proteínas que se encuentran en la célula, pueden estar tanto en la membrana como en el interior, y activan o desactivan una función en la célula cuando una sustancia específica (denominada ligando) se une a ellos. Los receptores de estrógeno son activados por el 17β-estradiol (estrógeno) principalmente, hormona sexual femenina. Existen dos tipos de receptor de estrógeno, el alfa y el beta. Están presentes en muchas partes del cuerpo, no solamente en los órganos reproductivos.
La inmunohistoquímica para receptores de estrógeno alfa confirma la expresión del receptor en diferentes grados tanto en el epitelio como en el estroma en los tres grupos, con una patrón nuclear típico. Se observa una menor expresión en la mucosa y estroma vaginal de pacientes post-menopáusicas comparada con pacientes pre-menopáusicas, alcanzando significancia estadística solamente en la mucosa. La administración de testosterona resulta en una disminución de la expresión de ERα tanto en la mucosa como en el estroma (más pronunciada en el estroma), comparado con las mujeres pre-menopáusicas. Un análisis Western blot de ERα muestra una expresión proteica reducida tanto en mujeres post-menopáusicas como en hombres transexuales comparado con las mujeres pre-menopáusicas, alcanzando significancia estadística solamente en los sujetos transexuales.
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| Imágenes representativas (x20) de la distribución vaginal de ERα en mujeres pre-menopáusicas (a), hombres transexuales (b), y mujeres post-menopáusicas (c). |
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| Evaluación de la expresión de ERα. Cuantificación de la expresión en mucosa (a) y estroma (b) vaginal. |
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| Evaluación de la expresión vaginal de ERα. Cuantificación densiométrica (superior) e imagen representativa (inferior) del análisis Western blog de la expresión de ERα en tejido vaginal. |
La inmunohistoquímica para el ERβ revela la presencia del receptor en todas las muestras de los tres grupos. Se expresa principalmente en los núcleos de células epiteliales cercanas a la capa parabasal y los núcleos de células estromales subepiteliales. La expresión está significativamente reducida en el estroma vaginal, pero no en la mucosa, de mujeres post-menopáusicas comparadas con pre-menopáusicas, mientras que el tratamiento con testosterona disminuye la expresión tanto en la mucosa como en el estroma de hombres transexuales comparados con mujeres pre-menopáusicas.
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| Imágenes representativas (x20) de la distribución vaginal de ERβ en mujeres pre-menopáusicas (d), hombres transexuales (e), y mujeres post-menopáusicas (f). |
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| Evaluación de la expresión de ERβ. Cuantificación de la expresión en mucosa (c) y estroma (d) vaginal. |
El epitelio vaginal de los hombres transexuales, comparado con el de las mujeres pre- y post-menopáusicas, pierde las capas intermedia y superficial y sólo permanecen la capa basal y parabasal.
El contenido de glucógeno está completamente agotado en los hombres transexuales a pesar de existir estradiol circulante en sangre. Aunque la testosterona detiene la función cíclica del ovario, sigue habiendo niveles detectables de estradiol compatibles con la fase folicular temprana del ciclo, probablemente por una actividad ovárica residual o por la aromatización periférica de la testosterona exógena. La carencia de glucógeno observada en los hombres transexuales se debe probablemente a un efecto directo de la testosterona que sobrepasa los efectos del estradiol circulante.
En general, este epitelio tiene las características histológicas de un epitelio con falta de maduración, lo cual podría deberse al efecto antagonizante de la testosterona sobre el estradiol, lo cual ya se ha reportado en otros tejidos como el endometrio y la mama. Por otra parte, no se observan diferencias entre el estroma de los tres grupos.
En este estudio no se registró una mayor tasa de infecciones en los sujetos transexuales comparados con los otros dos grupos, ni tampoco se ha reportado este problema en otros estudios. Sin embargo, es posible que esto se deba a que los hombres transexuales no suelen tener relaciones sexuales recibiendo penetración vaginal, lo cual puede prevenir infecciones.
En conclusión, la administración de testosterona a largo plazo no parece tener efectos adversos sobre el epitelio vaginal, pero sí produce modificaciones sustanciales en su histomorfología, proliferación, y expresión de receptores estrogénicos.
EXPRESIÓN DEL RECEPTOR ANDROGÉNICO EN LA VAGINA HUMANA BAJO DIFERENTES CONDICIONES FISIOLÓGICAS Y TRATAMIENTOS.
Androgen receptor expression in the human vagina under different physiological and treatment conditions. (M. Baldassarre et al., 2013)Este estudio se realiza con los mismos grupos que en el anterior: 16 mujeres pre-menopáusicas, 16 mujeres post-menopáusicas, y 16 hombres transexuales (FtM). Los especímenes obtenidos se dividen en dos porciones, una congelada para análisis biomolecular y otra fijada en formaldehído al 4% para análisis histológico e inmunohistoquímico.
Los receptores androgénicos son receptores celulares que al igual que los de estrógeno se activan cuando una sustancia específica se une a ellos, en este caso la testosterona y la dihidrotestosterona.
Con el estudio inmunohistoquímico se detectan receptores androgénicos (AR) tanto en la mucosa como en el estroma de todas las biopsias tomadas. En la mucosa, la densidad de AR disminuye con la edad pero no cambian con la administración de testosterona. En el estroma, la densidad de AR no cambia con la edad pero aumenta significativamente con la administración de testosterona. En las mujeres pre-menopáusicas la expresión es mayor en la mucosa que en el estroma, mientras que en las mujeres post-menopáusicas es mayor en el estroma que en la mucosa. En los hombres transexuales no se detectan diferencias entre mucosa y estroma, ni entre diferentes partes de la vagina.
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| Detección inmunohistoquímica de AR en mucosa y estroma vaginal de mujeres pre-menopáusicas (a) proximal y (d) distal, hombres transexuales (b) proximal y (e) distal, y mujeres post-menopáusicas (c) proximal y (f) distal. |
